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Nature重磅:PD-L1/PD-1阻断疗法,不仅能抗癌,还能抗衰老:菜斗肉包子

对于自然生命来说,衰老似乎是不可避免的,随着年龄的增长,衰老细胞会在各种组织器官中积累,诱发过度炎症,从而导致组织内稳态失衡和机体的衰败。近年来,免疫系统紊乱被认为是衰老的一个重要生理特征,有研究报道,癌基因诱导的衰老肝细胞和损伤诱导的衰老星状细胞分别被激活的T细胞和自然杀伤(NK)细胞清除。菜斗肉包子【菜斗肉包子】虽然聚偏二氯乙烯的保鲜膜安全性、稳定性以及可降解性都非常好,但由于生产成本较高,市场销售和应用都不是很广泛,所以日常购买保鲜膜的时候,主要是区分聚乙烯和聚氯乙烯产品。然而,关于免疫系统是如何在自然衰老过程中监测细胞衰老仍未可得知。菜斗肉包子【菜斗肉包子】鲜虾蒸鸡蛋草鱼豆腐汤凉拌海带丝紫菜虾仁汤补铁类食物研究表明,并常伴有血液中甲状腺素降低的情况。
2022年11月2日,日本东京大学的中西诚(Makoto Nakanishi)团队在Nature期刊发表了题为:Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes(阻断PD-L1/PD-1可以改善衰老监测和衰老表型)的研究论文。该研究发现,PD-L1在衰老细胞中异质性表达,PD-L1阳性衰老细胞会随着年龄的增长而不断在体内积累。
通过PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法来清除PD-L1阳性的衰老细胞,或将成为一种颇具前景的抗衰老治疗策略。近些年来,肿瘤免疫治疗的兴起,为人类彻底攻克“万病之王”——癌症带来了新的曙光。
其中,免疫检查点阻断疗法已成为当下最热门的免疫疗法之一,该疗法显着改变了目前癌症治疗的格局,而PD-1/PD-L1免疫阻断疗法正是最典型的代表。
程序性细胞死亡受体(PD-1),是一种重要的免疫抑制分子,它可以下调免疫系统响应从而避免自身免疫病。PD-1与其配体PD-L1的结合将启动T细胞的程序性死亡,促使肿瘤细胞获得免疫逃逸,PD-1/PD-L1免疫阻断疗法通过抑制这一过程从而诱导强烈而持久的抗肿瘤反应。在这项最新研究中,中西诚团队在细胞水平和自主构建的 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中发现PD-L1阳性细胞群在衰老细胞中显着且特异性地增加,并且会随着年龄的增长而不断积累。值得注意的是,与PD-L1阴性衰老细胞相比,PD-L1阳性衰老细胞表达更多的炎症相关基因。换而言之,相比普通衰老细胞,PD-L1阳性衰老细胞的积累可能会产生更有害的后果。PD-L1阳性衰老细胞会随着年龄的增长而不断在体内积累为了阐明衰老细胞中PD-L1表达增加的调控机制,研究团队对PD-L1阳性衰老细胞进行了RNA-seq分析。研究结果显示,PD-L1在衰老细胞中的异质积累至少部分是由于E2F1结合基序介导的转录和蛋白酶体活性降低引起的。此外,通过体外T细胞杀伤实验,研究人员发现,PD-L1阳性衰老细胞对T细胞免疫监视有抵抗力,表明衰老细胞中的PD-L1表达是逃避T细胞免疫所必需的。PD-L1阳性衰老细胞对活化的CD8+ T细胞具有抗性基于上述的研究结果,中西诚团队在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中测试了PD-1抗体的抗衰老作用。研究结果显示:1)注射PD-1抗体小鼠的肺、肝和肾中tdTomato+细胞总数显着低于IgG对照组;2)抗PD-1治疗减少了tdTomato+细胞中的PD-L1+亚群,但不减少tdTomato-细胞中的PD-L1+亚群,表明细胞毒性T细胞确实参与了细胞衰老的免疫监视。抗PD-1治疗减少了tdTomato+细胞中的PD-L1+亚群更重要的是,在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中,与IgG对照组相比,抗PD-1治疗显着改善了老年小鼠的年龄依赖性肺泡体积增加、肝脂质沉积、握力下降和运动能力下降等一系列的衰老生理表型。这些改善效应在抗PD-1治疗的年轻小鼠中未被观察到。抗PD-1治疗显着改善了老年小鼠的衰老生理表型不仅如此,中西诚团队在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型中也获得了类似的结果:PD-L1阳性衰老细胞的清除增加肝脏的低密度脂蛋白(LDL)分泌并减少NASH进展中的脂质积累。这表明依赖于衰老和NASH的衰老细胞通过PD-L1/PD-1通路逃避细胞免疫。因此,免疫检查点阻断疗法可以减弱PD-L1阳性衰老细胞对T细胞的抑制信号,重新激活免疫监视,清除衰老细胞并改善各种与年龄相关的表型。PD-L1阳性衰老细胞的炎症相关表型在治疗安全性方面,此前有研究表明,长期的抗PD-1治疗会诱发全身性自身免疫性疾病,或是增加肝癌负担。但中西诚团队表示,在他们试验的短期治疗(三周抗PD-1治疗)中,没有观察到这些副作用。研究团队在论文中写道,为了控制年龄相关疾病的免疫治疗,可能有必要通过考虑增强的免疫清除、急性炎症的耐受性和组织修复的速度之间的平衡,以及减少给药的剂量和频率,来优化每种治疗的使用。 版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

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